Monografia FN/2026/FMT/043: Preparado padronizado de Cannabis (THC, CBD) em solução oral

1. Natureza jurídica e quadro regulamentar

A Monografia FN/2026/FMT/043 constitui a norma técnica vinculativa do Formulário Nacional da AEMPS que normaliza e tipifica pela primeira vez a fórmula magistral de extratos padronizados de Cannabis para fins terapêuticos em Espanha. Desenvolvida em execução direta do mandato legal instituído pelo Real Decreto 903/2025, a sua finalidade não é aprovar uma especialidade farmacêutica comercial (como os medicamentos industriais Sativex ou Epidyolex), mas sim fixar um padrão reprodutível, de qualidade analítica verificável e sujeito à lex artis hospitalar.

Diferentemente dos medicamentos autorizados por registo industrial, uma fórmula magistral tipificada permite aos Serviços de Farmácia Hospitalar modular os perfis de canabinoides, adaptando a proporção exata de THC e CBD prescrita de forma personalizada por um médico especialista, dentro de um intervalo de segurança rigoroso e fundamentado em evidência científica.

2. Composição galénica e matérias-primas

O preparado tipificado é concebido como uma solução oral líquida e homogénea formulada num veículo lipídico não reativo. A base da preparação assenta no emprego de extratos padronizados de sumidades floridas de Cannabis sativa L. obtidos sob Boas Práticas de Fabrico (BPF/GMP) e conformes com as monografias da Real Farmacopeia Espanhola ou da Farmacopeia Europeia.

Matérias-primas ativas padronizadas

Para conferir uma flexibilidade posológica absoluta e cumprir as diretrizes médicas, a monografia estabelece dois extratos-padrão caracterizados pelo seu teor quantificado:

• Extrato dominante em THC: Extrato padronizado de Cannabis com uma concentração doseada e certificada de 150 mg/ml de delta-9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC), com concentrações residuais mínimas ou quantificadas de outros fitocanabinoides.
• Extrato dominante em CBD: Extrato padronizado de Cannabis com uma concentração doseada e certificada de 150 mg/ml de canabidiol (CBD), com vestígios de THC inferiores aos limites analíticos regulamentares.

Veículo e excipientes: Triglicéridos de Cadeia Média (MCT)

A monografia exclui expressamente os veículos hidroalcoólicos (presentes em sprays bucais) e óleos vegetais oxidáveis (como o azeite virgem ou o óleo de sésamo), definindo como veículo oficial os triglicéridos de cadeia média (Medium Chain Triglycerides, MCT):

• Solubilização lipofílica: Os canabinoides apresentam um coeficiente de partição elevado (logP > 6). O óleo MCT garante a solubilização completa em fase líquida, evitando a precipitação cristalina.
• Estabilidade oxidativa: Composto maioritariamente por ácidos gordos saturados de 8 e 10 átomos de carbono (ácido caprílico e cáprico), o MCT é desprovido de ligações duplas propensas à peroxidação lipídica, garantindo a inércia galénica.
• Biodisponibilidade previsível: Favorece a dispersão gástrica e a absorção entérica, linfática e portal regularizada, atenuando flutuações interindividuais na fase de titulação.

Critérios de controlo analítico das matérias-primas

As substâncias ativas de partida devem dispor de certificado de análise lote a lote emitido por fabricantes autorizados pela AEMPS, confirmando a ausência rigorosa de:

• Metais pesados (chumbo, cádmio, mercúrio, arsénio) dentro dos limites da Farmacopeia Europeia.
• Resíduos de pesticidas e produtos fitossanitários abaixo dos limites de quantificação oficiais.
• Micotoxinas (aflatoxinas B1, B2, G1, G2 e ocratoxina A).
• Contaminação microbiana (contagem total de microrganismos aeróbios e ausência comprovada de Escherichia coli e Salmonella).
• Solventes residuais de extração (CO2 supercrítico ou etanol de grau farmacêutico).

3. Metodologia de preparação hospitalar (PN/L/FF/007/00)

A preparação deve ser realizada na Unidade de Farmacotecnia do Serviço de Farmácia Hospitalar, sob estrito cumprimento do Procedimento Normalizado de Trabalho PN/L/FF/007/00, regulado pelas Normas de Correta Fabricação e Controlo de Qualidade de Fórmulas Magistrais:

Fases operatórias do procedimento

1. Cálculo estequiométrico individualizado: Conforme o rácio prescrito pelo especialista (ex.: 1:1, 1:20, 20:1 ou formulações puras de CBD ou THC), calculam-se os volumes ou alíquotas mássicas dos extratos dominantes de 150 mg/ml necessários para o volume final prescrito (habitualmente frascos de 30 ml ou 60 ml).
2. Pesagem e dosagem volumétrica: Medição em balança analítica calibrada com precisão de miligramas ou emprego de pipetas de deslocamento positivo indicadas para fluidos viscosos, em câmara de fluxo laminar ou área limpa de preparação.
3. Diluição e mistura no veículo lipídico: Adição sequencial dos extratos-padrão sobre uma fração do excipiente MCT de qualidade farmacêutica, perfazendo posteriormente o volume nominal em proveta graduada ou balão volumétrico.
4. Homogeneização mecânica padronizada: Agitação magnética ou mecânica contínua durante 20 minutos a velocidade constante para obter uma solução microscopicamente uniforme, livre de partículas em suspensão e com distribuição homogénea de densidade.
5. Acondicionamento primário: Envasamento imediato em frascos de vidro âmbar tipo III providos de fecho com selo inviolável, tampa à prova de crianças e adaptadores específicos para seringas doseadoras orais com graduação fina (0,1 ml).

Condições de conservação, estabilidade e validade

Os estudos de estabilidade galénica e degradação química determinam as seguintes especificações operacionais:

• Embalagem fechada e intacta: Conservar a temperatura ambiente controlada inferior a 25 °C, ao abrigo da luz direta, na embalagem exterior secundária.
• Prazo de utilização após abertura: A embalagem mantém a sua estabilidade química e microbiológica garantida durante um máximo estrito de 30 dias após a primeira abertura. O remanescente deve ser descartado findo este período.
• Não refrigerar: Desaconselha-se a refrigeração abaixo de 8 °C para evitar o aumento de viscosidade que possa comprometer o rigor da dosagem com a seringa oral.

4. Perfil farmacocinético e bioequivalência

A compreensão do comportamento farmacocinético da solução oral em MCT é essencial para a gestão clínica, dado que difere expressivamente da administração inalada (vaporizada) e das apresentações bucomucosas (pulverizações sublinguais).

5. Indicações clínicas de última linha

O âmbito de utilização aprovado pela monografia e pelo Real Decreto 903/2025 restringe o uso desta fórmula magistral a quadros patológicos graves e refratários. Constitui inequivocamente um recurso de última linha assistencial, aplicável unicamente após falência comprovada ou intolerância documentada aos fármacos autorizados de primeira e segunda escolha.

1. Espasticidade na Esclerose Múltipla

Tratamento adjuvante da espasticidade moderada a grave secundária a esclerose múltipla em adultos que não demonstraram resposta satisfatória a doses otimizadas de antiespásticos orais convencionais (baclofeno, tizanidina, dantroleno) e quando o spray bucomucoso Sativex não é tolerado devido a reações adversas locais (irritação da mucosa, estomatite) ou por indisponibilidade de fornecimento.

2. Epilepsias Refratárias Pediátricas e do Adulto

Tratamento adjuvante em crises epilépticas farmacorresistentes, com destaque para as encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento como a Síndrome de Dravet e a Síndrome de Lennox-Gastaut, bem como no complexo de esclerose tuberosa, administrado sob vigilância neuropediátrica ou neurológica em associação com o esquema antiepiléptico de base. Neste grupo prevalece o uso de extratos enriquecidos em CBD com teor nulo ou residual de THC.

3. Náuseas e Vómitos Induzidos por Quimioterapia (NVIQ)

Prevenção e alívio sintomático de náuseas e vómitos refratários causados por fármacos antineoplásicos com potencial emetogénico moderado ou elevado, após esgotamento de esquemas combinados convencionais constituídos por antagonistas 5-HT3 (ondansetrom, palonosetrom), antagonistas dos recetores NK1 (aprepitant) e dexametasona.

4. Dor Crónica Refratária (Neuropática e Oncológica)

Abordagem da dor neuropática periférica ou central refratária (ex.: nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética dolorosa, dor radicular crónica) e dor oncológica persistente que não atinja alívio clinicamente relevante (≥ 30% na escala visual analógica) após escalonamento analgésico segundo a escada da OMS, incluindo gabapentinoides, antidepressivos duplos e opioides fortes, ou em doentes com toxicidade limitante induzida por opioides.

6. Posologia, titulação individualizada e descontinuação gradual

Não existe uma dose padrão universal. A prescrição deve especificar o rácio pretendido (THC:CBD) e seguir o princípio farmacológico basilar: «Start low, go slow» (iniciar com doses mínimas e titular lentamente).

Limites máximos de segurança

Esquema clínico de titulação progressiva

• Fase de iniciação (Dias 1 a 3): Tomada noturna única de dose baixa (ex.: 1,25 mg a 2,5 mg de THC em adultos, ou 2,5 a 5 mg/kg/dia de CBD em pediatria) para monitorizar a sedação e a tolerância vestibular.
• Fase de ajuste semanal (Dias 4 a 21): Incrementos graduais a cada 3 a 5 dias consoante a resposta analgésica ou antiespástica, vigiando a ocorrência de tonturas ou sonolência. Distribuir em tomas diurnas se a tolerância clínica o permitir.
• Fase de manutenção: Fixação na dose mínima eficaz que proporcione alívio sintomático mensurável com boa tolerabilidade. O seguimento hospitalar deve reavaliar periodicamente a manutenção da terapêutica.

Protocolo de descontinuação e desprescrição

Perante ineficácia clínica ou reações adversas significativas, a interrupção nunca deve ser realizada de forma abrupta em doentes sob tratamento prolongado com fórmulas contendo THC. Estabelece-se uma diminuição gradual de cerca de 25% por semana com vista a minimizar sintomas de privação de canabinoides (inquietação, insónia de ricochete, diaforese, labilidade afetiva).

7. Segurança clínica, contraindicações e precauções

Contraindicações absolutas

• Hipersensibilidade documentada aos extratos de Cannabis sativa L. ou ao excipiente triglicéridos de cadeia média (MCT).
• História pessoal ou familiar de primeiro grau de psicose, esquizofrenia ou outras perturbações psiquiátricas graves com manifestações delirantes (particularmente crítico para formulações com THC).
• Diagnóstico ativo de perturbação grave de uso de substâncias ou dependência de estupefacientes.
• Gravidez, suspeita de gravidez e aleitamento materno (os canabinoides transpõem a barreira placentária e são excretados no leite, com riscos documentados sobre o neurodesenvolvimento).
• Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) ou compromisso renal em estádio terminal sem hemodiálise.

Reações adversas por sistemas de órgãos

• Doenças do sistema nervoso: Sonolência diurna pronunciada, tonturas, ataxia, cefaleias, amnésia anterógrada transitória, défice de concentração.
• Perturbações psiquiátricas: Euforia, disforia, crises de desorientação temporal, ansiedade, ataques de pânico (dependentes da dose de THC).
• Doenças gastrointestinais: Boca seca (xerostomia), náuseas transitórias, obstipação ou diarreia ligeira (resultante da carga lipídica do veículo em doses mais altas).
• Afeções hepatobiliares: Subida assintomática das transaminases séricas (ALT, AST), observada mormente em terapêuticas com doses altas de CBD em combinação com valproato de sódio.
• Vasculopatias: Hipotensão ortostática, taquicardia reflexa e hiperemia conjuntival.

8. Interações enzimáticas (CYP450 / UGT)

O metabolismo dos canabinoides envolve isoenzimas centrais do complexo citocromo P450 e UDP-glucuronosiltransferases. O THC e o CBD atuam como substratos, mas igualmente como inibidores ou indutores enzimáticos, o que obriga a uma conciliação rigorosa de toda a terapêutica de base do doente.

9. Farmacovigilância oficial e Registo SEFV-H

O modelo assistencial enquadrado pelo Real Decreto 903/2025 estrutura um protocolo de rastreabilidade integral para a Cannabis medicinal tipificada, determinando uma vigilância pós-autorização prioritária:

Obrigações do médico prescritor e do farmacêutico hospitalar

• Registo clínico digitalizado: Todos os doentes integrados no tratamento devem constar de um registo digital no centro hospitalar, onde se discrimine o diagnóstico formal, o historial de refratariedade documentada, o rácio posológico, o lote hospitalar atribuído e o consentimento informado assinado.
• Notificação mandatória de suspeitas de RAM: Qualquer reação adversa indesejável, acontecimento inesperado ou ineficácia terapêutica anómala tem de ser comunicada imediatamente ao Sistema Espanhol de Farmacovigilância de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) através do portal NotificaRAM da AEMPS.
• Relatório e balanço de atividade anual: Os Serviços de Farmácia Hospitalar reportam anualmente às autoridades regionais e à AEMPS o balanço das preparações, pormenorizando a quantidade total de extratos consumida, o número de indivíduos intervencionados, os rácios avizinhados e as taxas de adesão aos 6 e 12 meses.

10. Bibliografia comentada: as nove referências oficiais da monografia

A monografia FN/2026/FMT/043 fundamenta as suas disposições técnicas num conjunto de nove fontes documentais selecionadas pela AEMPS. Cada documento subsidia aspetos específicos: desde resumos de características de medicamentos autorizados e orientações clínicas institucionais internacionais, até ensaios pioneiros de emese oncológica e ensaios clínicos registados.